DEFINIŢIE Tuberculoza este cauzată de bacterii aparţinând complexului Mycobacterium tuberculosis. Boala afectează de obicei plămânii, deşi în până la o treime din cazuri sunt implicate alte organe. Dacă este tratată adecvat, tuberculoza cauzată de tulpini chimiosensibile este curabilă în toate cazurile. Dacă nu este tratată, boala poate fi fatală în decurs de 5 ani în mai mult de jumătate din cazuri. Transmiterea are loc de obicei pe cale aerogenă, prin răspândirea particulelor infectante produse de către pacienţii cu tuberculoză pulmonară contagioasă.

ISTORIC Faptul că tuberculoza este una dintre cele mai vechi boli ce au afectat umanitatea, a fost demonstrat prin identificarea tuberculozei vertebrale la mumiile egiptene. Grecii denumeau această boală phthisls („consumare"), subliniind aspectul dramatic de emaciere generală, asociat cazurilor cronice netratate. In timpul revoluţiei industriale şi în perioada de urbanizare corespunzătoare din secolele al şaptesprezecelea şi al optsprezecelea, tuberculoza a devenit o problemă de proporţii epidemice în Europa, cauzând cel puţin 20% din totalul deceselor din Anglia si Ţara Galilor în 1650. Pe Coasta de Est a Statelor Unite, rata mortalităţii anuale prin tuberculoză la începutul secolului al nouăsprezecelea a fost de 400 la 100.000 locuitori.

Etiologia infecţioasă a tuberculozei a fost controversată până la descoperirea bacilului tuberculozei, de către Robert Koch, în 1882. Imbunătăţirea condiţiilor socioeconomice şi izolarea pacienţilor contagioşi în sanatorii a avut un impact favorabil asupra epidemiologiei tuberculozei în prima jumătate a secolului al douăzecilea. Rata mortalităţii în Europa si Statele Unite a început să scadă cu câteva decenii înainte de introducerea medicamentelor antituberculoase, la mijlocul secolului.

AGENTUL ETIOLOGIC Micobacteriile aparţin familiei Mycobacteriaceae si ordinului Actinomycetales. Dintre speciile patogene aparţinând complexului M. tuberculosis, agentul cel mai frecvent si important al bolii la om este chiar M. tuberculosis. Microorganismele strâns înrudite ce produc asemenea infecţie la om sunt reprezentate de către Mycobacterium bovls (bacilul tuberculozei bovine, o cauză importantă a tuberculozei transmise prin lapte nepasteurizat în trecut, astăzi, cauza unei mici proporţii din cazurile din ţările în curs de dezvoltare) şi de către Mycobacterium africanum (izolat la o mică parte din cazurile din Africa Centrală şi de Vest), în plus, M. tuberculosis este înrudit cu alţi agenţi patogeni aparţinând genului Mycobacterium, ce produc boli la om, cum ar fi agentul etiologic al leprei (Mycobacterium leprae) şi micobacterii, altele decât cele tuberculoase sau netuberculoase. Unele dintre aceste ultime microorganisme devin agenţi patogeni oportunişti din ce în ce mai importanţi.

M. tuberculosis este o bacterie cu formă de bacii subţire, nesporulată, slab aerobă, cu dimensiuni cuprinse între 0,5 şi 3 m m. Micobacteriile, inclusiv M. tuberculosis, nu se colorează cu uşurinţă şi sunt frecvent neutre la coloraţia Gram. Totuşi, odată realizată coloraţia, bacilii nu pot fi decoloraţi cu acid-alcool, o caracteristică justificând clasificarea lor ca bacili acid-alcoolo-rezistenţi (BAAR). Rezistenţa la acţiunea acizilor se datorează în principal conţinutului mare al microorganismelor în acizi micolici, acizi graşi cu lanţ lung şi legături încrucişate între lanţuri şi alte lipide ale peretelui celular. Alte microorganisme, în afară de micobacterii, ce prezintă o anumită acido-rezis-tenţă includ specii din genurile Nocardia şi Rhodococcus, Leglonella micdadei şi protozoarele Isospora şi Crypto-sporidium. Lipidele din peretele celular al micobacteriilor (de ex. acizii micolici) sunt legate de arabinogalactanii şi peptidoglicanii subiacenţi. Această structură este responsabilă pentru permeabilitatea foarte scăzută a peretelui celular, si din această cauză, pentru ineficienta majorităţii antibioticelor asupra acestui microorganism, în plus, unele lipide ca trehalozele acilate, sau „cord factors" pot juca un rol în virulenţa M. tuberculosis, inducând fenomene mediate de citokine. O altă moleculă din peretele celular al micobacteriilor, lipoarabinomananul, este implicată în relaţia microorganism-gazdă şi facilitează supravieţuirea M. tuberculosis în interiorul macrofagelor. Cele câteva proteine caracteristice pentru M. tuberculosis le includ pe cele din tuberculină, un derivat proteic purificat (purified protein derivative -PPD) format dintr-un amestec de molecule fără specificitate de specie, extrase dintr-un filtrat de cultură.

EPIDEMIOLOGIE La începutul anilor 1990, erau raportate anual Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii aproximativ 3,9 milioane de cazuri noi de tuberculoză (toate formele, pulmonare si extrapulmonare), 90% dintre ele provenind din ţări în curs de dezvoltare. Totuşi, datorită nivelului scăzut al detectării şi raportării reduse în multe programe naţionale, cazurile raportate reprezintă doar o fracţiune din totalul cazurilor. Se estimează că în 1995 au apărut pe plan mondial 8,8 milioane de cazuri, 95% dintre ele fiind înregistrate în ţările în curs de dezvoltare din Asia (5,5 milioane), Africa (1,5 milioane), Orientul Mijlociu (745.000) şi America Latină (600.000). Se mai estimează că în 1995 au avut loc aproximativ 3 milioane de decese prin tuberculoză, 98% dintre ele în ţările în curs de dezvoltare.

Incepând cu mijlocul anilor 1980, în multe ţări industrializate, numărul cazurilor de tuberculoză semnalate, care înregistrase o scădere constantă, s-a stabilizat sau chiar a început să crească. Acest fenomen a fost observat mai întâi în Statele Unite dar curând s-a înregistrat şi în multe ţări europene, în 1995 în Statele Unite au fost raportate Centrelor de Control şi Prevenţie ale Bolilor (Centers of Disease Control and Prevention) 22.813 cazuri de tuberculoză (8,7 cazuri la 100.000 locuitori). Acest număr a reprezentat o creştere de 2,8% faţă de numărul cel mai scăzut de cazuri înregistrat vreodată (22.201 în 1985). Mai mulţi factori au fost implicaţi în creşterea incidenţei tuberculozei în această ţară, cei mai importanţi fiind infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), imigrarea din ţări cu prevalentă înaltă a tuberculozei şi existenţa unor probleme sociale ca sărăcia, lipsa de locuinţă şi abuzul de droguri, în unele regiuni (de ex., New York) au mai contribuit la agravarea situaţiei şi deteriorarea sistemului de sănătate publică şi desfiinţare serviciilor de tratament al tuberculozei, în Statele Unite, tuberculoza este rară printre adulţii tineri de origine europeană, care au fost doar arareori expuşi infecţiei cu M. tuberculosis în ultimele decenii, în contrast, prevalenta infecţiei cu M. tuberculosis este relativ crescută în populaţia vârstnică de origine caucaziană, care rămâne expusă unui risc crescut de dezvoltare a tuberculozei active, în populaţia americană, tuberculoza este o boală a adulţilor tineri ce fac parte din grupuri de populaţie infectate cu HIV, din grupuri de imigranţi si din grupuri sociale dezavantajate/marginalizate. In mod similar, în Europa, tuberculoza a revenit ca o problemă importantă de sănătate publică, mai ales ca urmare a cazurilor provenite din rândul imigranţilor din ţările cu prevalentă înaltă.

In ţările în curs de dezvoltare din Africa şi Asia, tendinţele tuberculozei în cursul ultimelor câteva decenii nu sunt clare în întregime. Totuşi în ţările africane sub-sahariene, cu sisteme de raportare credibile, extinderea recentă a epidemiei HIV a fost însoţită de dublarea sau triplarea numărului de cazuri de tuberculoză raportate, într-o perioadă de numai 10 ani. în acelaşi timp, numărul crescând de adulţi tineri cu infecţii cu M. tuberculosis a dus la creşterea ratelor tuberculozei active în multe ţări în curs de dezvoltare. Dacă situaţia mondială a controlului cazurilor de tuberculoză rămâne în stadiul actual, se estimează că în anii '90 vor apărea 90 milioane de cazuri noi şi 30 milioane decese datorate tuberculozei.

De la expunere la infecţie M. tuberculosis este transmis cel mai frecvent de la un pacient cu tuberculoză pulmonară contagioasă către alte persoane, prin intermediul particulelor infectante ce sunt aerosolizate prin tuse, strănut sau vorbire. Picăturile de dimensiuni mici se usucă rapid, iar cele mai mici dintre ele (< 5-10 m m diametru) pot rămâne suspendate în aer timp de mai multe ore şi pot pătrunde în căile aeriene terminale. Un acces de tuse poate conţine aproximativ 3.000 de particule infectante In trecut, o sursă frecventă de infecţie era reprezentată de laptele crud ce conţinea M. bovis, provenit de la bovinele cu tuberculoză. Alte căi de transmitere a bacililor tuberculoşi, cum ar fi cea transcutanată sau transplacentară, sunt rare şi fără semnificaţie epidemiologică.

Probabilitatea unui contact cu un caz-sursă al infecţiei cu M. tuberculosis, intimitatea si durata contactului, gradul de infecţiozitate al cazului şi mediul în care are loc contactul sunt factori determinanţi importanţi ai transmiterii. Mai multe studii efectuate la contacţii apropiaţi au demonstrat clar că pacienţii cu tuberculoză a căror spută conţine BAAR vizibili la microscop joacă cel mai important rol în răspândirea infecţiei. Aceşti pacienţi prezintă boală pulmonară cavitară sau tuberculoză a tractului respirator (tuberculoză endobronşică sau laringiană) şi produc o spută ce conţine până la 10⁵ BAAR/ml. Pacienţii cu tuberculoză cu frotiu din spută negativ şi culturi pozitive sunt mult mai puţin contagiosi, iar cei cu boală pulmonară cu culturi negative şi cei cu tuberculoză extrapulmonară sunt în esenţă necontagioşi. Aglomerările umane în camere prost ventilate reprezintă unul dintre cei mai importanţi factori ce influenţează transmiterea bacililor tuberculozei, deoarece cresc intensitatea contactului cu un caz de tuberculoză.

Pe scurt, riscul de dobândire a infecţiei cu M. tuberculosis este determinat în principal de către factori exogeni. Datorită întârzierii în prezentarea la medic şi în stabilirea diagnosticului, se estimează că de obicei doi sau trei contacţi vor fi infectaţi de către fiecare caz BAAR-pozitiv, înainte de detectare.

De la infecţie la boală Spre deosebire de riscul de dobândire a infecţiei cu M. tuberculosis, riscul de dezvoltare a bolii după infectare depinde mult de factori endogeni, cum ar fi susceptibilitate nativă individuală la boală şi nivelul de eficienţă al imunităţii mediate celular. Boala manifestă clinic apărută imediat după infectare este clasificată ca tuberculoză primară şi este frecventă la copiii cu vârsta de până la 4 ani. Deşi această formă este frecvent severă şi diseminată, de obicei nu este transmisibilă. Când infecţia este dobândită la o vârstă mai mare, există o şansă mai crescută ca sistemul imun să o limiteze, cel puţin temporar. La majoritatea indivizilor infectaţi care vor dezvolta în final tuberculoză, acest lucru este valabil în primul an, sau doi ani după infecţie. Totuşi bacilii dormanţi pot persista mai mulţi ani înainte de a fi reactivaţi pentru a produce tuberculoza secundară, care este frecvent contagioasă. Global, se estimează că aproximativ 10% dintre persoanele infectate vor dezvolta în cele din urmă tuberculoză activă. Reinfecţia unui individ infectat anterior, care este probabil frecventă în zone cu o rată crescută a transmiterii tuberculozei, poate favoriza de asemenea dezvoltarea bolii. Analiza fragmentelor de restricţie [restriction fragment lenght polymorphism (RFLP)] este o metodă de studiu prin care pot fi confirmate rezultatele investigaţiilor epidemiologice standard. RFLP furnizează un model unic si stabil, specific pentru o tulpină, al benzilor de acizii nucleici, de dimensiuni variabile, după digestie cu enzime de restricţie (o „amprentă"). Analiza şi compararea amprentelor obţinute de la tulpini variate de M. tuberculosis a sugerat faptul că până la o treime din cazurile de tuberculoză din Statele Unite din comunităţile urbane sunt determinate mai curând de o transmitere recentă, decât de reactivarea unei infecţii latente.

După cum s-a sugerat mai sus, vârsta este un factor determinant important al riscului de dezvoltare a bolii după infectare. Printre persoanele infectate, incidenţa tuberculoasă este cea mai înaltă la sfârşitul adolescenţei şi la adultul tânăr, motivele fiind neclare. Incidenţa bolii la femei are un vârf între 25 şi 34 de ani. La această grupă de vârstă, incidenţa la femei este de obicei mai mare decât cea de la bărbaţi, pe când la vârste mai înaintate, situaţia se inversează. Riscul poate creşte la vârstnici, probabil datorită scăderii imunităţii.

O varietate de boli favorizează dezvoltarea tuberculozei active. Cel mai puternic factor de risc pentru dezvoltarea tuberculozei la indivizii infectaţi este în mod evident, coinfecţia cu HIV, ce inhibă imunitatea celulară. Riscul de transformare a infecţiei latente cu M. tuberculosis în boală activă este corelat direct cu gradul de imunodepresie al pacientului, într-un studiu recent efectuat la persoane infectate cu HIV şi test la PPD pozitiv, riscul a variat de la 2,6 la 13,3 cazuri la 100 de persoane anual si a depins de numărul de leucocite CD4+. Riscul de dezvoltare a tuberculozei este de câteva ori mai mare la persoanele infectate cu HIV faţă de persoanele neinfectate cu HIV. Alte afecţiuni cunoscute a creşte riscul de apariţie al tuberculozei active la persoanele infectate cu bacili tuberculoşi includ: silicoza, limfoamele, leucemiile si alte neoplasme, hemofilia, insuficienţa renală cronică şi hemodializa, diabetul zaharat insulino-dependent, tratamentul imunosupresor si situaţii asociate cu malnutriţia, cum sunt gastrectomia şi bypass-ul jejunoileal. Mai mult, prezenţa unor leziuni tuberculoase fibrotice, vechi, auto vindecate, constituie un risc important de boală activă.

EVOLUŢIA NATURALĂ A BOLII Studiile efectuate în diferite ţări înainte de apariţia chimioterapiei au arătat cu claritate că tuberculoza netratată este frecvent fatală. Aproximativ o treime dintre pacienţi au murit în decurs de l an după diagnosticare si o jumătate în decurs de 5 ani. Mortalitatea la 5 ani printre cazurile cu frotiu din spută pozitiv a fost de 65%. Dintre supravieţuitorii la 5 ani, aproximativ 60% au prezentat o remisiune spontană, iar restul au continuat să elimine bacili tuberculoşi.

Introducerea chimioterapiei eficiente a afectat remarcabil evoluţia naturală a tuberculozei. Cu un tratament adecvat, pacienţii au şanse mari de vindecare. Totuşi, utilizarea improprie a medicamentelor antituberculoase, deşi duce la scăderea mortalităţii, mai poate determina apariţia unui număr mare de cazuri cronice contagioase, frecvent cu bacili chimiorezistenţi.

PATOGENEZĂ ŞI IMUNITATE

Interacţiunea M. tuberculosis cu gazda umană începe atunci când sunt inhalate particulele infectante ce conţin microorganisme provenite de la pacientul contagios, în timp ce majoritatea bacililor inhalaţi sunt reţinuţi în căile aeriene superioare şi sunt expulzaţi de către celulele ciliate ale mucoasei, o parte din ei (de obicei mai puţin de 10%) ajung în alveole. La acest nivel, macrofagele alveolare activate nespecific fagocitează bacilii. Echilibrul între activitatea bactericidă a macrofagului şi virulenţa bacilului este corelat probabil cu existenţa peretelui celular bacterian bogat în lipide şi a capsulei sale glicolipidice, care conferă rezistenţă la acţiunea complementului şi a radicalilor liberi ai fagocitelor. Numărul de bacili invadanţi este de asemenea important.

Mai multe observaţii sugerează că si factorii genetici joacă un rol cheie în rezistenţa nonimună înnăscută la infecţia cu M. tuberculosis. Existenţa acestei rezistenţe este sugerată de către gradele diferite de susceptibilitate la tuberculoză în populaţii diferite. La şoarece, o alelă denumită bcg, pare a fi responsabilă pentru rezistenţa la bacilul Calmette-Guerin (BCG). Proteina codificată de către gena bcg, denumită Nramp (natural resistance associated macrophage protein = proteina macrofagică asociată cu rezistenţa naturală) pare a regla rezistenţa şi susceptibilitatea la infecţia cu M. tuberculosis prin intermediul macrofagelor. Existenţa unui omolog al Nramp la om rămâne a fi investigată în continuare.

In stadiul iniţial al interacţiunii gazdă-bacterie, fie macrofagele gazdei limitează multiplicarea bacilară prin producţia de enzime proteolitice şi citokine, fie bacilii încep să se multiplice. Dacă bacilii se multiplică, creşterea lor determină rapid distrugerea macrofagului, care se uzează. Monocitele neactivate, atrase din curentul sanguin la locul respectiv de către factori chemotactici diverşi, fagocitează bacilii eliberaţi din macrofagele lizate. Aceste stadii iniţiale ale infecţiei sunt de obicei asimptomatice.

La două până la patru săptămâni de la infecţie se dezvoltă două reacţii suplimentare ale gazdei la acţiunea M. tuberculosis: o reacţie de distrugere tisulară şi o reacţie de activare a macrofagelor. Reacţia de distrugere tisulară este rezultatul unei reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat (DTH -delayed-type hypersensitivity) la diferite antigene bacilare, care distruge macrofagele neactivate ce conţin bacili în diviziune. Reacţia de activare a macrofagelor este un fenomen mediat celular, ce determină activarea macrofagelor capabile să distrugă şi să fagociteze bacilii tuberculoşi. Deşi ambele reacţii pot inhiba creşterea micobacteriilor, există un echilibru între ele, ce determină forma de tuberculoză ce se va instala ulterior.

Odată cu dezvoltarea imunităţii specifice şi acumularea unui număr mare de macrofage activate la sediul leziunii primare, iau naştere leziuni granulomatoase (tuberculii). Aceste leziuni sunt alcătuite din limfocite şi macrofage activate, ca de exemplu celulele epiteloide şi celulele gigante. Iniţial, reacţia de distrugere tisulară instalată recent este singurul eveniment capabil de a limita creşterea micobacteriilor în interiorul macrofagelor. Această reacţie, mediată de produşi bacterieni variaţi, nu numai că distruge macrofagele, dar mai produce şi necroza solidă precoce în centrul tuberculului. Deşi M. tuberculosis poate supravieţui, creşterea sa este inhibată în acest mediu necrotic de către presiunea parţială scăzută a oxigenului, pH-ul scăzut şi alţi factori, în acest moment, unele leziuni se pot vindeca prin fibroză şi calcificare, pe când altele vor suferi o evoluţie ulterioară.

Imunitatea mediată celular are un rol critic în acest stadiu precoce. La majoritatea indivizilor infectaţi, macrofagele locale sunt activate atunci când antigenele bacilare procesate de către macrofage stimulează eliberarea de către limfocitele T a interferonului g (IFN g ) şi a altor limfokine. Aceste celule se aglomerează în jurul centrului leziunii şi neutralizează eficient bacilii tuberculoşi fără a cauza distracţie tisulară ulterioară, în partea centrală a leziunii, materialul necrotic capătă un aspect de brânză moale (necroză cazeoasă). Chiar atunci când are loc vindecarea leziunii, pot rămâne bacili viabili dormanţi în interiorul macrofagelor sau în materialul necrotic, timp de mai mulţi ani sau pentru toată durata vieţii pacientului. Aceste leziuni „vindecate" din parenchimul pulmonar şi din ganglionii limfatici hilari se pot calcifica mai târziu (complexul Ranke).

Intr-o minoritate de cazuri, reacţia de activare a macrofagelor este slabă şi creşterea micobacteriilor poate fi inhibată doar prin intensificarea reacţiilor de hipersensibilitate întârziată, ceea ce conduce la distrugere tisulară. Leziunea tinde să se extindă în continuare, iar ţesuturile înconjurătoare sunt lezate progresiv, în centrul leziunii materialul cazeos se lichefiază. Pereţii bronşici, precum si vasele sanguine, sunt invadaţi şi distruşi, formându-se caverne. Materialul cazeos lichefiat, ce conţine un număr mare de bacili, este drenat prin bronhii. Bacilii tuberculoşi se pot multiplica acum în mod optim în pereţii cavernelor şi pot disemina în căile aeriene şi în mediul înconjurător prin intermediul sputei expectorate.

In stadiile precoce ale infecţiei, bacilii sunt transportaţi de obicei de către macrofage spre ganglionii limfatici regionali, de la care vor disemina extensiv spre multe organe şi ţesuturi. Leziunile rezultate pot suferi aceeaşi evoluţie ca cea a leziunilor pulmonare, deşi majoritatea lor tind să se vindece. La copiii mici cu o imunitate naturală slab dezvoltată, diseminarea hematologică poate conduce la tuberculoză miliară sau meningită tuberculoasă, cu evoluţie fatală.

Imunitatea mediată celular conferă o protecţie parţială împotriva M. tuberculosis, pe când imunitatea umorală nu are un rol definit în protecţie. Două tipuri de celule sunt esenţiale: macrofagele, care fagocitează direct bacilii tuberculoşi si limfocitele T, care induc protecţie prin producţia de limfokine.

După infectarea cu M. tuberculosis, macrofagele alveolare secretă mai multe citokine: interleukina (IL) l contribuie la apariţia febrei, IL-6 contribuie la hiperglobulinemie şi factorul necrozei tumorale a (TNFa ) contribuie la distrugerea micobacteriilor, la formarea granuloamelor şi la apariţia unor efecte sistemice ca febra şi scăderea ponderală. Macrofagele mai au un rol critic în procesarea si prezentarea antigenelor către limfocitele T. Rezultatul constă într-o proliferare a limfocitelor CD4+, ce joacă un rol crucial în apărarea gazdei împotriva M. tuberculosis. Defectele calitative şi cantitative ale limfocitelor T CD4+ explică incapacitatea persoanelor infectate cu HIV de a limita proliferarea micobateriană. Limfocitele CD4+ sunt producători importanţi de IFN g , al cărui rol în tuberculoză este probabil de a stimula macrofagele să producă TNFa şi 1,25-dihidroxivitamina D - ambele substanţe fiind inhibitori eficienţi ai micobacteriilor. După stimularea de către IFN g şi TNFa , macrofagele pot elibera oxid nitric, care este esenţial pentru activitatea lor bactericidă. Dintre limfocitele CD4+, două subpopulaţii limfocitare Thl şi Th2, produc citokine diferite, a căror interacţiune poate determina răspunsul gazdei la micobacterii. Celulele gamma-delta par de asemenea să participe la răspunsul gazdei la infecţie.

M. tuberculosis posedă antigene proteice variate. Unele sunt prezente în citoplasmă şi peretele celular, iar altele sunt secretate. Faptul că acestea din urmă sunt mai importante în declanşarea unui răspuns al limfocitelor T, este sugerat de către experimente ce demonstrează apariţia imunităţii de protecţie la animale doar după imunizare cu micobacterii vii, ce secretă proteine. Printre antigenele cu un rol protector potenţial se numără moleculele de 30 şi 32-kDa, ale complexului BCG85, ce pot media adeziunea şi invazia bacililor si antigenul de 10-kDa (BCG-a) ce stimulează proliferarea limfocitelor. Proteina din ascensiunile febrile, de 65-kDa, considerată iniţial a avea un rol important în imunitate, este recunoscută în prezent ca fiind un antigen slab.

Simultan cu apariţia imunităţii se dezvoltă şi hipersensibilitatea de tip întârziat la M. tuberculosis. Acest tip patologic de reactivitate a gazdei este evidenţiat de către testul cutanat la PPD, care este în mod curent singurul test ce detectează cu fidelitate infecţia cu M. tuberculosis la persoanele asimptomatice. Mecanismele celulare responsabile de reactivitatea la PPD sunt legate în principal de prezenţa limfocitelor CD4+ sensibilizate anterior, ce sunt atrase la locul în care s-a efectuat testul cutanat, în acest loc, ele proliferează şi produc citokine.

In 1891, Robert Koch a descoperit componentele M. tuberculosis într-un mediu de cultură lichid, concentrat. Denumit ulterior „old tuberculin" (OT), acest material a fost iniţial considerat a fi util în tratamentul tuberculozei (deşi această idee a fost dezaprobată mai târziu). A devenit în scurt timp evident că OT era capabil să producă o reacţie cutanată atunci când era injectat subcutanat la pacienţii cu tuberculoză, în 1932, Seibert şi Munday au purificat acest produs prin precipitare cu sulfat de amoniu. Rezultatul a constat în obţinerea unei fracţiuni proteice active cunoscute ca derivatul proteic purificat-tuberculină. Totuşi, complexitatea şi diversitatea constituenţilor PPD au făcut standardizarea sa dificilă. PPD-S, obţinută de către Seibert şi Glenn în 1941, a fost aleasă ca standard internaţional. Mai târziu, Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi UNICEF au sponsorizat producţia pe scară largă a unei şarje de PPD, denumite RT23, făcând-o disponibilă pentru uzul general. Cea mai importantă limitare a PPD este lipsa specificităţii de specie micobacteriană, proprietate datorată numărului mare de proteine din acest produs ce sunt conţinute în proporţie mare în diferite specii de micobacterii.

In timp ce hipersensibilitatea de tip întârziat este asociată cu imunitatea de protecţie (persoanele PPD-pozitive fiind mai puţin susceptibile la o nouă infecţie cu M. tuberculosis faţă de persoanele PPD-negative), ea nu garantează în nici un caz protecţia împotriva reactivării, în fapt, cazurile grave de tuberculoză activă sunt frecvent însoţite de reacţii cutanate la testul cu PPD intens pozitive.

Tuberculoza este clasificată de obicei în tuberculoză pulmonară şi tuberculoză extrapulmonară. înainte de descoperirea infecţiei cu HIV, mai mult de 80% din totalitatea cazurilor de tuberculoză erau limitate la plămâni. Totuşi, până la două treimi dintre pacienţii infectaţi cu HIV şi care au tuberculoză pot prezenta atât boală pulmonară, cât şi extrapulmonară sau doar boală extrapulmonară.

Tuberculoza primară pulmonară rezultă în urma unei infecţii iniţiale cu bacili tuberculoşi. în zonele cu prevalentă înaltă a tuberculozei, această formă de boală se întâlneşte frecvent la copii şi este localizată adeseori în câmpurile pulmonare mijlocii şi inferioare. Leziunea ce ia naştere după infecţie este de obicei periferică şi se asociază cu limfadenopatie hilară sau paratraheală, ce poate să nu fie detectată pe radiografia toracică, în majoritatea cazurilor, leziunea se vindecă spontan şi poate fi evidenţiată mai târziu sub forma unui mic nodul calcificat (leziunea Ghon).

La copiii cu defecte imunitare, ca în cazul celor cu malnutritie sau infecţie HIV, tuberculoza primară pulmonară poate progresa rapid spre boala manifestă clinic. Leziunea iniţială creşte în dimensiuni şi poate evolua în diferite moduri. Revărsatul pleural, frecvent întâlnit, se datorează pătrunderii bacilare în spaţiul pleural, de la nivelul unui focar subpleural adiacent, în majoritatea cazurilor revărsatul dispare spontan, deşi, în prezenţa bolii pulmonare severe multibacilare, se poate instala un empiem tuberculos, în cazurile severe, leziunea primară creşte rapid în dimensiuni, porţiunea sa centrală se necrozează si apare cavitaţie acută (tuberculoză primară progresivă). Tuberculoza la copiii mici este aproape invariabil însoţită de limfadenopatie hilară sau mediastinală, datorată diseminării bacililor din parenchimul pulmonar prin intermediul vaselor limfatice. Ganglionii limfatici hipertrofiaţi pot comprima bronhiile cauzând obstrucţie şi în consecinţă o atelectazie segmentară sau lobară. Obstrucţia parţială poate determina apariţia emfizemului obstructiv, putând lua naştere şi bronşiectazii. Diseminarea hematogenă, care este frecventă şi adeseori asimptomatică, poate induce cele mai severe manifestări ale infecţiei primare cu M. tuberculosis. Bacilii ajung de la nivelul leziunii pulmonare sau al ganglionilor limfatici în curentul sanguin şi diseminează în diverse organe, unde pot produce leziuni granulomatoase. Deşi frecvent se obţine vindecarea, subiecţii imunodeprimaţi (de ex., persoane cu infecţii HIV şi cei aflaţi în convalescenţă după rujeolă) pot dezvolta tuberculoză miliară şi / sau meningită tuberculoasă.

Cunoscută şi sub denumirile de tuberculoză de tip adult, tuberculoză de reactivare sau tuberculoză secundară, boala postprimară rezultă din reactivarea endogenă a unei infecţii latente şi este localizată de obicei în segmentele apicale şi posterioare ale lobilor superiori, unde concentraţia înaltă de oxigen favorizează creşterea micobacteriilor. în plus, mai sunt frecvent afectate şi segmentele superioare ale lobilor inferiori. Gradul afectării parenchimului pulmonar variază în limite largi, de la mici infiltrate la boală cavitară extensivă. După formarea cavernelor, conţinutul necrotic lichefiat este descărcat în final în căile respiratorii, determinând leziuni satelite în interiorul plămânilor, ce pot în schimb să evolueze spre cavitaţie. Afectarea masivă a segmentelor sau lobilor pulmonari cu confluarea leziunilor, produce pneumonia tuberculoasă, în timp ce până la o treime dintre pacienţii netrataţi decedează prin tuberculoză pulmonară severă în decurs de câteva săptămâni sau luni după debut, alţii suferă un proces de remisiune spontană sau continuă cu o evoluţie cronică, progresiv debilitantă („ftizie"), în aceste circumstanţe, unele leziuni pulmonare devin fibrotice şi se pot calcifica mai târziu, dar cavernele persistă în alte zone ale plămânilor. Persoanele cu acest tip de boală cronică continuă să elimine bacili tuberculoşi în mediul înconjurător. Majoritatea pacienţilor au un răspuns evident la tratament, cu defervescenţă, diminuarea tusei, creştere în greutate şi o ameliorare a stării generale, în decurs de câteva săptămâni.

La începutul evoluţiei bolii, simptomele şi semnele sunt frecvent nespecifice şi insidioase, constând în principal din febră, transpiraţii nocturne, scădere în greutate, anorexie, alterarea stării generale şi astenie. Totuşi, în majoritatea cazurilor apare eventual tuse - iniţial posibil neproductivă şi apoi asociată cu producerea de spută purulentă. Se semnalează frecvent prezenţa sputei striate cu sânge. Hemoptizia masivă poate surveni ca o consecinţă a erodării unui vas patent localizat în peretele unei caverne. Totuşi, hemoptizia se mai poate datora ruperii unui vas dilatat într-o cavernă (anevrism Rasmussen) sau formării unui aspergilom într-o cavernă veche. Durerea toracică cu caracter pleuritic apare uneori la pacienţi cu leziuni parenchimatoase subpleurale, dar mai poate fi o consecinţă a suprasolicitării musculare datorate tusei persistente. Boala extensivă poate produce dispnee şi (ocazional) sindromul detresei respiratorii a adultului (ARDS).

Semnele fizice sunt de utilitate restrânsă în tuberculoza pulmonară. Mulţi pacienţi nu au modificări detectabile la examenul fizic toracic, pe când alţii prezintă raluri inspiratorii în zonele afectate, ce apar mai ales după tuse. Ocazional, se pot auzi raluri ronflante datorate obstrucţiei bronsice parţiale şi un suflu amforic clasic, în zonele cu caverne mari. Manifestările sistemice includ febra (frecvent subfebrilitate cu caracter intermitent) şi scăderea în greutate, în unele cazuri, apar paloarea şi hipocratismul digital. Modificările hematologice cele mai frecvente includ anemia uşoară si leucocitoza. S-a mai descris hiponatremie datorată sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH).

Tuberculoza extrapulmonară în ordinea frecvenţei, localizările extrapulmonare cel mai frecvent afectate de tuberculoză sunt: ganglionii limfatici, pleura, tractul urogenital, oasele şi articulaţiile, meningele şi peritoneul. Totuşi, teoretic, pot fi afectate toate sistemele de organe. Ca urmare a diseminării hematogene la indivizii infectaţi cu HIV, tuberculoza extrapulmonară este întâlnită astăzi mai frecvent decât în trecut.

Afectarea pleurală este frecventă în tuberculoza primară şi se datorează pătrunderii unui număr mic de bacili în spaţiul pleural. în funcţie de nivelul de reactivitate revărsatul poate fi mic, poate trece neobservat dispărând spontan sau poate fi suficient de mare pentru a cauza simptome ca febră, durere toracică cu caracter pleuritic şi dispnee. Semnele fizice sunt cele ale revărsatului pleural: matitate la percuţie şi absenţa murmurului vezicular. Radiografia toracică evidenţiază revărsatul şi, în mai puţin de o treime din cazuri, mai indică şi prezenţa unei leziuni parenchimatoase. Pentru a stabili natura revărsatului este necesară efectuarea toracocentezei. Lichidul are culoare gălbuie şi uneori este hemoragie. Este un exsudat, cu o concentraţie a proteinelor ce depăşeşte 50% din concentraţia proteinelor serice, o concentraţie de glucoza normală sau scăzută, un pH în general < 7,2 şi leucocite detectabile (500-2.500/ml). In stadiile iniţiale pot predomina polimorfonuclearele neutrofile, prezenţa mononuclearelor fiind o caracteristică tipică în stadii mai avansate. Celulele mezoteliale sunt în general rare sau absente. BAAR sunt arareori identificaţi pe frotiul direct, dar culturile pot fi pozitive pentru M. tuberculosis în până la o treime din cazuri. Puncţia-biopsie pleurală este frecvent necesară pentru diagnostic şi relevă prezenţa granuloamelor şi/sau furnizează o cultură pozitivă în până la 70% din cazuri. Această formă de tuberculoză pleurală răspunde favorabil la chimioterapie si se poate rezolva spontan.

Empiemul tuberculos este o complicaţie mai puţin frecventă a tuberculozei pulmonare. El apare de obicei ca rezultat ai rupturii unei caverne cu eliberarea unui număr mare de microorganisme în spaţiul pleural sau printr-o fistulă bronhopleurală cu punct de pornire de la o leziune pulmonară. Radiografia toracică poate indica prezenţa piopneumotoraxului cu nivel hidroaeric. Revărsatul este purulent, gros şi conţine multe limfocite. Frotiul efectuat din lichidul pleural, rezistent la decolorarea cu acid, este frecvent pozitiv la examenul microscopic, culturile din lichidul pleural fiind de asemenea pozitive. Drenajul pleural este necesar de obicei ca adjuvant al chimio-terapiei. Empiemul tuberculos poate duce la fibroză pleurală severă şi la pneumopatie restrictivă.

Tuberculoza căilor respiratorii superioare este aproape întotdeauna o complicaţie a tuberculozei pulmonare cavitare avansate şi poate implica laringele, faringele şi epiglota. Simptomele sunt reprezentate de disfonie şi disfagie, ce se adaugă unei tuse cronice productive. Manifestările depind de sediul afectării, iar ulceraţiile pot fi vizualizate prin laringoscopie. Frotiul din spută colorat pentru BAAR este frecvent pozitiv dar în unele cazuri poate fi necesară efectuarea biopsiei pentru stabilirea diagnosticului. Şi neoplasmul poate avea manifestări similare, dar de obicei este indolor.

Una dintre cele mai frecvente forme de manifestare ale tuberculozei extrapulmonare (fiind demonstrată în mai mult de 25% din cazuri), tuberculoza ganglionară este frecventă mai ales printre pacienţii infectaţi cu HIV. în Statele Unite, şi femeile şi copii (mai ales cei necaucazieni) par a avea o susceptibilitate specială. Tuberculoza ganglionară debutează cu o tumefiere nedureroasă a ganglionilor limfatici, cel mai frecvent în regiunea cervicală şi supraclaviculară. Ganglionii limfatici sunt discret măriţi la începutul bolii, dar se pot inflama şi pot prezenta un traiect fistulos prin care se drenează cazeum. Apariţia simptomelor sistemice este restrânsă de obicei la pacienţii infectaţi cu HIV, boala pulmonară concomitentă putând fi prezentă sau absentă. Diagnosticul este stabilit prin puncţie aspirativă sau biopsie chirurgicală. BAAR sunt vizualizaţi în până la 50% din cazuri, culturile sunt pozitive în 70 până la 80% din cazuri, iar examenul histologic indică leziuni granulomatoase. La pacienţii infectaţi cu HIV nu se evidenţiază de obicei granu-loame. Diagnosticul diferenţial include şi neoplazii, ca limfoa-mele şi carcinoamele metastatice.

Datorată progresiunii directe a unui focar primar în interiorul pericardului, reactivării unui focar latent sau rupturii unui ganglion limfatic adiacent, tuberculoza pericardică era frecvent o boală a vârstnicului, în ţările cu o prevalentă scăzută a tuberculozei, dar acum apare frecvent la pacienţii infectaţi cu HIV. Debutul poate fi subacut, deşi este posibil si un debut acut cu febră, durere retrostemală surdă şi frecătură pericardică. în multe cazuri se poate acumula eventual un revărsat, simptomele cardiovasculare şi semnele de tamponadă cardiacă putând apărea în cele din urmă. Revărsatul, evidenţiabil pe radiografia toracică, este de natură exsudativă şi are un număr mare de leucocite (predominant mononucleare). Revărsatul hemoragie este frecvent. Culturile efectuate din lichid relevă prezenţa M. tuberculosis în aproximativ 30% din cazuri, pe când biopsia are rezultate superioare, în lipsa tratamentului, tuberculoza pericardică este de obicei fatală. Chiar tratată, pot apărea complicaţii ce includ pericardita cronică constrictivă cu îngroşarea pericardului, fibroză si uneori calcificare, ce pot fi vizibile pe radiografia toracică. O cură scurtă de glucocorticoizi poate preveni constricţia.

Tuberculoza genitourinară reprezintă aproximativ 15% din totalitatea cazurilor de tuberculoză extrapulmonară, poate implica orice porţiune a tractului genitourinar si se datorează de obicei diseminării hematogene ce urmează infecţiei primare. Predomină simptomele locale. Polakiuria, disuria, hematuria şi durerea în flanc sunt manifestări frecvente. Totuşi, pacienţii pot fi asimptomatici, iar boala poate fi descoperită doar după ce s-au constituit leziuni distructive severe ale rinichilor. Sumarul de urină este patologic în 90% din cazuri, evidenţiindu-se piurie şi hematurie. Demonstrarea unei piurii cu uroculturi negative şi urină acidă creşte suspiciunea de tuberculoză. Urografia intravenoasă este utilă pentru diagnostic. Culturile efectuate din trei probe matinale de urină furnizează un diagnostic definitiv în aproape 90% din cazuri.

Tuberculoza genitală este diagnosticată mai frecvent la femei decât la bărbaţi. La femei, ea afectează trompele uterine şi endometrul şi poate induce infertilitate, dureri pelvine şi tulburări menstruale. Diagnosticul necesită efectuarea biopsiei sau a culturilor din probe obţinute prin dilatare şi chiuretaj. La bărbaţi, tuberculoza afectează preferenţial epididimul, producând o formaţiune tumorală uşor dureroasă ce poate drena la exterior printr-un traiect fistulos. Mai pot apărea orhita şi prostatita. în aproximativ jumătate din cazurile de tuberculoză genitourinară, boala căilor urinare este de asemenea prezentă. Tuberculoza genitourinară răspunde favorabil la tratament.

In trecut, în unele serii de cazuri de tuberculoză extrapulmonară, afectarea osteoarticulară era responsabilă pentru 8-9% din cazuri. Astăzi, frecvenţa este mai redusă deoarece tuberculoza osteoarticulară este descrisă doar arareori, la pacienţii infectaţi cu HIV. In boala osteoarticulară, patogeneza este legată de reactivarea focarelor hemato-gene sau de diseminarea de la ganglionii paravertebrali adiacenţi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaţiile solicitate gravitaţional (intervertebrale, coxofemurale şi tibiofemurale - în această ordine). Tuberculoza vertebrală (morbul Pott sau spondilita tuberculoasă) implică frecvent doi sau mai mulţi corpi vertebrali adiacenţi, în timp ce la copii localizarea cea mai frecventă a tuberculozei vertebrale este la nivelul coloanei vertebrale toracice superioare, la adulţi sunt afectate de obicei vertebrele toracice inferioare şi lombare superioare. Leziunea porneşte de la unghiul anterosuperior sau inferior al corpului vertebral, cuprinde corpul vertebral adiacent, distrugând si discul interver-tebral. în fazele avansate ale bolii, colapsul corpilor vertebrali determină apariţia cifozei (gibbus). Se mai poate constitui un abces paravertebral „rece". La nivelul coloanei vertebrale superioare, abcesul poate difuza până la nivelul peretelui toracic fiind perceput ca o tumoră, iar la nivelul coloanei vertebrale inferioare, poate ajunge la ligamentele inghinale sau se poate manifesta ca un abces de psoas. Tomografia computerizată (CT) sau rezonanţa magnetică nucleară (RMN) relevă leziunea caracteristică şi sugerează etiologia acesteia, deşi diagnosticul diferenţial include alte infecţii şi tumori. Funcţia aspirativă a abcesului sau biopsia osoasă confirmă etiologia tuberculoasă, deoarece culturile sunt de obicei pozitive şi modificările histologice sunt foarte caracteristice. O complicaţie catastrofală a morbului Pott este paraplegia, ce se datorează de obicei unui abces sau unei leziuni ce comprimă măduva. Parapareza datorată unui abces mare este o urgenţă medicală şi necesită drenarea abcesului. Tuberculoza articulaţiilor coxofemurale cauzează durere şi şchiopătare. Tuberculoza genunchiului produce durere şi tumefierea articulaţiei, şi uneori urmează unui traumatism. Dacă boala nu este diagnosticată la timp, articulaţiile pot fi distruse. Tuberculoza osteoarticulară răspunde la chimioterapie, dar cazurile severe pot necesita tratament chirurgical.

Orice segment al tractului gastrointestinal poate fi afectat de către tuberculoză. Sunt implicate mai multe mecanisme patogenice: ingerarea sputei cu însămânţate directă, diseminarea hematogenă sau (arareori) ingestia de lapte provenind de la vaci afectate de tuberculoza bovină. Localizările cel mai frecvent implicate suntileonul terminal si cecul. Durerea abdominală, uneori similară celei asociate cu apendicita, diareea, obstrucţia, hematochezia şi palparea unei formaţiuni abdominale sunt manifestări frecvente la debut. Febra, scăderea ponderală şi transpiraţiile nocturne sunt de asemenea frecvente, în afectarea peretelui intestinal, ulceraţiile şi fistulele pot simula boala Crohn. Fistulele anale trebuie să conducă la o evaluare în vederea detectării tuberculozei rectale. Având în vedere că în majoritatea cazurilor se impune tratamentul chirurgical, diagnosticul poate fi stabilit prin examen histologic si prin realizarea de culturi din probele prelevate intraoperator.

Peritonita tuberculoasă urmează fie diseminării directe al bacililor tuberculoşi de la nivelul ganglionilor limfatici rupţi sau a unor organe intraabdominale perforate, fie diseminării hematogene. Prezenţa durerilor abdominale nespecifice, a febrei şi ascitei trebuie să crească suspiciunea de peritonită tuberculoasă. Coexistenţa cirozei la pacienţii cu peritonită tuberculoasă complică diagnosticul, în peritonită tuberculoasă, paracenteza evidenţiază un lichid cu caracter de exsudat, cu un conţinut ridicat de proteine si leucocitoză, de obicei cu limfocitoză (deşi uneori predomină neutrofilele). Sensibilitatea frotiului direct şi a culturilor este relativ scăzută. Cultivarea unui volum mare de lichid de ascită poate creşte sensibilitatea, dar adeseori pentru stabilirea diagnosticului este nevoie de efectuarea biopsiei peritoneale.

Tuberculoza miliară se datorează diseminării hematogene a bacililor tuberculoşi. în timp ce la copii această formă este consecinţa unei infecţii primare recente, la adulţi se poate datora fie unei infecţii recente, fie reactivării unui focar vechi provenit din diseminare hematogenă. Leziunile sunt reprezentate de obicei de granuloame de culoare gălbuie, cu diametru de 1-2 mm, ce seamănă cu seminţele de mei (astfel se explică termenul de miliarie atribuit de către anatomopatologii din secolul al nouăsprezecelea).

Manifestările clinice sunt nespecifice si polimorfe, depinzând de localizarea predominantă a afectării. In majoritatea cazurilor simptomele de debut sunt reprezentate de febră, transpiraţii nocturne, anorexie, astenie şi scădere ponderală. Uneori pacientul prezintă atât tuse şi alte simptome respiratorii datorate afectării pulmonare, cât şi simptome abdominale. Semnele fizice includ hepatomegalia, splenomegalia şi limfadenopatia. Examenul oftalmologie poate releva, în până la 30% din cazuri, prezenţa tuberculilor coroidieni, patognomonici pentru tuberculoza miliară. Meningismul survine în mai puţin de 10% din cazuri.

Pentru stabilirea diagnosticului de tuberculoză miliară este necesar un indice înalt de suspiciune. Radiografiile toracice evidenţiază frecvent o imagine reticulonodulară miliară (vizibilă cu mai mare uşurinţă pe un film realizat cu raze „moi"), deşi în fazele iniţiale ale evoluţiei şi la pacienţii infectaţi cu HIV, aspectul radiologie poate fi fără modificări patologice. Alte aspecte radiologice sunt reprezentate de infiltratele mari, infiltratele interstiţiale (mai ales la pacienţii infectaţi cu HIV) şi de revărsatul pleural. Frotiul din spută este negativ în 80% din cazuri. Se poate demonstra prezenţa anemiei cu leucopenie sau a leucocitozei cu neutrofilie, fiind semnalate şi cazuri de coagulare intravasculară diseminată. La pacienţii cu afectare hepatică severă, se evidenţiază creşterea nivelului fosfatazei alcaline şi alte valori patologice ale testelor funcţionale hepatice. Testul la PPD poate fi negativ în până la jumătate din cazuri, dar reactivitatea poate fi restabilită în timpul chimioterapiei. Lavajul bronholaveolar si biopsia transbronşică au o probabilitate mai mare de obţinere a confirmării bacteriologice, iar granuloamele se evidenţiază la mulţi pacienţi în piesele de biopsie hepatică sau din măduva osoasă. Dacă diagnosticul nu este stabilit la timp, tuberculoza miliară este letală, cu un tratament adecvat fiind totuşi posibil de vindecat.

O formă clinică rară, întâlnită la vârstnici, este tuberculoza miliară criptică, care are o evoluţie cronică ce este caracterizată prin febră uşoară intermitentă, anemie şi, în final, afectare meningeală ce precede decesul. Tuberculoza miliară areactivă, o formă acută septicemică, survine foarte rar şi se datorează diseminării hematogene masive a bacililor tuberculoşi. Pancitopenia este frecventă în această formă de boală, care conduce rapid la deces. La examenul necroptic sunt detectate leziuni multiple necrotice, dar negranulomatoase („areactive").

Tuberculoza sistemului nervos central este responsabilă pentru aproximativ 5% dintre cazurile de tuberculoză extrapulmonară. Este întâlnită cel mai frecvent la copiii mici, dar apare şi la adulţi, mai ales la cei infectaţi cu HIV. Meningita tuberculoasă apare ca urmare a diseminării hematogene a bolii pulmonare primare sau postprimare, sau datorită rupturii unui tubercul subependimar în spaţiul subarhanoidian. în mai mult de jumătate din cazuri, pe radiografia toracică se găsesc semne ale unor leziuni pulmonare vechi sau cu aspect miliar. Debutul bolii poate fi insidios, cu cefalee şi tulburări mentale, sau acut, cu confuzie, somnolenţă, senzoriu alterat si redoare de ceafă, în mod caracteristic, afecţiunea are o evoluţie de una sau două săptămâni - o evoluţie mai lungă decât cea a meningitei bacteriene. Pareza nervilor cranieni (a nervilor oculari în particular) este o manifestare frecventă, iar implicarea arterelor cerebrale poate produce ischemie focală. Hidrocefalia este frecventă. Funcţia lombară este piatra de temelie a diagnosticului. In general, examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) relevă un număr mare de leucocite (de obicei cu predominanţa limfocitelor dar frecvent cu o predominanţă a neutrofilelor în faza iniţială), o concentraţie a proteinelor de 1-8 g/l (100-800 mg/dl) şi o concentraţie scăzută a glucozei; totuşi, oricare dintre aceşti parametri se poate încadra în limitele normale. BAAR sunt vizualizaţi pe frotiul direct efectuat din sedimentul LCR în doar 20% din cazuri, dar puncţiile lombare repetate cresc frecvenţa identificării. Culturile din LCR sunt diagnostice în până la 80% din cazuri. Investigaţiile imagistice (CT si RMN) pot evidenţia hidrocefalia şi opacifierea anormală a ventriculilor bazali sau ependimului. Dacă nu este recunoscută, meningita tuberculoasă este întotdeauna fatală. Această boală răspunde la chimioterapie; totuşi în 25% dintre cazurile tratate se identifică sechele neurologice, iar în majoritatea acestor situaţii diagnosticul a fost întârziat. Glucocorticoizii sunt un adjuvant util al chimioterapiei, mai ales în cazurile cu edem cerebral sau proteinorahie crescută.

Tuberculomul, manifestare rară a tuberculozei, se prezintă sub forma uneia sau a mai multor leziuni înlocuitoare de spaţiu şi provoacă de obicei crize epileptice şi semne de focar. CT sau RMN relevă leziuni inelare ce fixează substanţa de contrast, dar pentru stabilirea diagnosticului este necesară biopsia.

Tuberculoza poate cauza corioretinită, uveită, panoftalmie si conjunctivită flictenulară în cadrul reacţiei de hipersensibilitate. Otita tuberculoasă este rară si se manifestă prin pierderea auzului, otoree şi perforaţia membranei timpanice. La nivelul nasofaringelui, tuberculoza poate simula granulomatoza Wegener. Manifestările cutanate ale tuberculozei includ infecţia primară datorată inoculării directe, abcesele şi ulcerele cronice, scrofuloza, lupusul vulgar, leziunile miliare şi eritemul nodos. Tuberculoza corticosuprarenaliană este o manifestare de boală avansată, ce se manifestă prin semnele insuficienţei corticosuprarenaliene. In cele din urmă, tuberculoza congenitală se datorează transmiterii transplacentare a bacililor tuberculoşi către făt sau prin ingestia de lichid amniotic contaminat. Această boală rară afectează ficatul, splina, ganglionii limfatici şi diverse alte organe.

Tuberculoza asociată cu infecţia HIV Tuberculoza este pe plan mondial o infecţie oportunistă importantă printre persoanele infectate cu HIV. în ţările în curs de dezvoltare din Africa, Asia de Sud-Est şi America Latină se estimează că la mijlocul anului 1996, 8,5 milioane de persoane erau coinfectate. în Statele Unite, coinfectiacu HIV şi M. tuberculosis este frecventă în unele segmente ale populaţiei, incluzând persoanele ce consumă droguri şi unele minorităţi. O persoană cu infecţie cu M. tuberculosis dovedită prin testare cutanată, care dobândeşte şi infecţia cu HIV, prezintă un risc anual de dezvoltare a tuberculozei active de 3 - 15%.

Asocierea între tuberculoză şi HIV este susţinută de către alte observaţii epidemiologice. în primul rând, seropozitivitatea HIV este de câteva ori mai mare printre pacienţii cu tuberculoză decât în populaţia generală: în oraşul New York, rata se apropie de 50%, iar în ţările africane atinge 60-70%. în al doilea rând, creşterea marcată a numărului de cazuri de tuberculoză a fost raportată în zone afectate puternic de epidemia cu HIV, cum ar fi Zambia, Tanzania, Malawi, nordul Thailandei şi oraşul New York. Global, proporţia cazurilor de tuberculoză asociate cu infecţia HIV creşte rapid si poate atinge 14% până în anul 2000.

HIV atacă direct mecanismele imunologice critice implicate în protecţia împotriva tuberculozei. Tuberculoza poate apărea în orice stadiu al infecţiei HIV, dar manifestările sale variază în funcţie de stadiu. Atunci când imunitatea celulară este doar parţial compromisă, tuberculoza pulmonară se manifestă prin aspectul tipic de infiltrate lobare superioare, cu prezenţa cavernelor, fără adenopatie semnificativă sau revărsat pleural. în stadiile avansate ale infecţiei HIV, este mai frecvent un aspect de tip tuberculoză primară, cu infiltrate interstiţiale difuze sau miliare, cavitaţie redusă sau absentă şi adenopatie intratoracică. în general, frotiurile din spută pot fi mai rar pozitive la pacienţii cu tuberculoză şi infecţie HIV decât la cei fără infecţie HIV. Din acest motiv, diagnosticul de tuberculoză poate fi neobişnuit de dificil, mai ales având în vedere diversitatea de afecţiuni pulmonare ce mimează tuberculoza, asociate cu infecţia HIV.

După cum s-a menţionat, tuberculoza extrapulmonară este frecventă printre pacienţii infectaţi cu HIV. în diverse studii efectuate în Statele Unite şi în multe ţări în curs de dezvoltare, tuberculoza extrapulmonară - singură sau în asociaţie cu boala pulmonară - a fost demonstrată în 40 până la 60% din totalul cazurilor. Formele cele mai frecvente sunt cele ganglionare, diseminate, pleurale şi pericardice. Micobacteriemia şi meningita sunt de asemenea frecvente, mai ales în boala HIV avansată. Diagnosticul de tuberculoză la pacienţii infectaţi cu HIV poate fi dificil, nu doar datorită frecvenţei crescute a frotiurilor din spută negative (până la 40% din cazurile de tuberculoză pulmonară demonstrată prin culturi), dar şi datorită modificărilor radiologice atipice, lipsei formării granulomului clasic în stadiile avansate şi rezultatelor negative la intradermoreacţia la PPD. Intârzierea iniţierii tratamentului se poate dovedi fatală. Răspunsul la chimioterapia de scurtă durată este similar cu cel obţinut la pacienţii HIV seronegativi. Totuşi, efectele adverse pot fi mai pronunţate, incluzând reacţiile cutanate severe sau chiar fatale la amitiozonă (tiacetazonă).

DIAGNOSTIC

Cheia diagnosticului de tuberculoză este un indice înalt de suspiciune. Diagnosticul nu este dificil la un pacient cu risc crescut - de ex., un alcoolic fără locuinţă care se prezintă cu simptome tipice si un aspect radiologie toracic clasic, ce arată infiltrate în lobii superiori cu prezenţa cavernelor. Pe cealaltă parte, diagnosticul poate fi uşor trecut cu vederea la pacienţii din azilele de bătrâni sau la adolescenţii cu un infiltrat focal.

Frecvent, diagnosticul este suspicionat prima oară atunci când radiografia toracică a unui pacient evaluat pentru simptome respiratorii este anormală. Dacă pacientul nu prezintă alte afecţiuni medicale care să producă complicaţii cu favorizarea imunosupresiei, radiografia toracică poate indica imaginea tipică de infiltrate în lobii superiori, cu prezenţa cavernelor. Cu cât întârzierea între debutul simptomelor şi diagnostic este mai mare, cu atât probabilitatea de descoperire a bolii cavitare este mai mare. Pe de altă parte, pacienţii cu imuno-supresie, inclusiv cei cu infecţie HIV, pot prezenta aspecte „atipice" pe radiografia toracică - de ex., infiltrate în regiunile inferioare, fără formarea de caverne.Examenul microscopic al BAAR Un diagnostic prezumtiv este bazat de obicei pe identificarea BAAR la examenul microscopic al unei probe diagnostice, cum ar fi un frotiu efectuat din spută expectorată sau dintr-un fragment tisular (de exemplu, un fragment bioptic dintr-un ganglion limfatic). Majoritatea laboratoarelor moderne ce prelucrează un număr mare de probe diagnostice utilizează coloraţia auramină-rodamină si examenul microscopic cu fluorescentă. Metoda mai tradiţională-examenul prin microscopie optică a probelor colorate prin coloraţia Kinyoun sau cu fucsină bazică Ziehl-Neelsen - este satisfăcătoare, deşi necesită mai mult timp. La pacienţii cu suspiciune de tuberculoză pulmonară trebuie furnizate laboratorului trei probe de spută, preferabil recoltate dimineaţa, pentru efectuarea frotiului pentru BAAR şi a culturilor micobacteriologice. Dacă se obţine un fragment tisular, este de o importanţă critică ca porţiunea de probă din care se intenţionează să se realizeze: culturi să nu fie ţinută în formaldehidă.

Cultura micobacteriană Diagnosticul definitiv depinde de izolarea şi identificarea M. tuberculosis într-o probă diagnostică - în majoritatea cazurilor, o probă de spută obţinută de la un pacient cu tuse productivă. Probele trebuie inoculate într-un mediu cu ou sau pe bază de agar (de ex., Lowenstein-Jensen sau Middlebrook 7H10) şi incubate la 37°C în atmosferă de CO₂ 5%. Deoarece majoritatea speciilor de micobacterii, inclusiv M. tuberculosis, au creştere lentă, pot fi necesare 4-8 săptămâni înainte de detectarea creşterii. Deşi M. tuberculosis poate fi identificat prezumtiv pe baza timpului de creştere şi a pigmentaţiei şi morfologiei coloniilor, s-au utilizat în mod tradiţional diverse teste biochimice, pentru a stabili specia tulpinilor micobacteriene izolate, în laboratoarele actuale, utilizarea mediilor lichide, cu detectarea radiometrică a creşterii (de ex., BACTEC-460) şi identificarea tulpinilor izolate prin probe pentru acizii nucleici, au înlocuit metodele tradiţionale de izolare pe medii solide şi de identificare prin teste biochimice. Aceste metode noi au scăzut timpul necesar pentru izolare şi stabilirea speciei la 2-3 săptămâni.

Proceduri radiologice După cum s-a indicat mai sus, suspiciunea iniţială de tuberculoză pulmonară este frecvent bazată pe aspectul anormal al radiografiei toracice la un pacient cu simptome respiratorii. Deşi tabloul „clasic" este cel al bolii localizate la nivelul lobului superior cu infiltrate şi caverne, în fapt poate fi întâlnit orice aspect radiologie - de la un film normal sau un nodul solitar, la infiltrate alveolare difuze la un pacient cu ARDS. în epoca SIDA, nici un aspect radiografie nu poate fi considerat patognomonic.

Intradermoreacţia la PPD Intradermoreacţia la PPD este cel mai larg utilizată în screening-ul infecţiei cu M. tuberculosis (vezi mai jos). Testul are o valoare limitată în diagnosticul tuberculozei active, datorată sensibilităţii şi specificităţii sale reduse. Reacţiile fals-negative sunt frecvente la pacienţii imuno-deprimaţi şi la cei cu tuberculoză agresivă. Reacţiile pozitive sunt obţinute uneori când pacienţii au fost infectaţi cu M. tuberculosis, dar nu au boală activă, şi atunci când persoanele respective au fost sensibilizate prin infecţii cu micobacterii netuberculoase sau vaccinare BCG. Deşi vaccinul BCG nu este utilizat frecvent în Statele Unite, mulţi emigranţi au fost vaccinaţi, în absenţa unui istoric de vaccinare BCG, un test cutanat pozitiv poate furniza un argument suplimentar pentru diagnosticul tuberculozei în cazurile cu culturi negative.

Testarea sensibilităţii la medicamente în general, tulpina de M. tuberculosis izolată iniţial trebuie testată pentru sensibilitate la medicamentele principale utilizate în tratament: izoniazidă, rifampicină, etambutol, pirazinamidă şi streptomicină. In plus, testele de sensibilitate la medicamente sunt obligatorii atunci când pacientul nu răspunde la terapia iniţială, sau prezintă o recădere după încheierea tratamentului (vezi mai jos). Testarea sensibilităţii poate fi efectuată direct (utilizând proba clinică) sau indirect (pe culturi micobacteriene), pe mediu solid sau lichid. Rezultatele sunt obţinute cel mai rapid prin testarea directă a sensibilităţii pe mediu lichid, cu un timp mediu de obţinere a rezultatelor de 3 săptămâni, în testarea indirectă pe mediu solid, rezultatele pot să nu fie disponibile 8 săptămâni sau mai mult.

Proceduri diagnostice suplimentare Şi alte teste diagnostice pot fi utilizate atunci când se suspectează tuberculoza pulmonară. Inducerea producţiei de spută prin nebulizare ultrasonică de ser hiperton poate fi utilă la pacienţii care nu sunt capabili să expectoreze spontan o probă de spută. Frecvent, pacienţii cu modificări patologice radiologice ce sugerează alte diagnostice (de ex., carcinom bronşic) sunt supuşi bronhoscopiei fibroscopice, cu efectuarea periajului bronşic sau a biopsiei transbronşice a leziunii. Mai poate fi efectuat lavajul bronhoalveolar al unui segment pulmonar ce conţine o modificare patologică, în toate cazurile este esenţial ca probele prelevate să fie supuse examenului microscopic pentru BAAR şi din ele să se efectueze culturi micobacteriene. Pentru diagnosticul tuberculozei pulmonare primare la copii, care frecvent nu expectorează spută, culturile pozitive pot fi obţinute din probele prelevate prin lavaj gastric matinal.

Investigaţiile invazive de diagnostic mai sunt indicate pacienţilor suspectaţi de tuberculoză extrapulmonară. In plus faţă de probele prelevate din localizările implicate (de ex., LCR pentru meningita tuberculoasă, lichid pleura! şi fragmente bioptice pentru boala pleurală), biopsia şi culturile efectuate din măduva osoasă şi din ficat au o valoare diagnostică bună în tuberculoza diseminată (miliară). Trebuie efectuate hemo-culturi din sângele pacienţilor infectaţi cu HIV.

In unele cazuri, culturile vor fi negative, iar diagnosticul clinic de tuberculoză va fi susţinut de către argumente epidemiologice puternice (de ex., istoric de contact apropiat cu un pacient contagios), un test cutanat la PPD pozitiv şi un răspuns la tratament, clinic şi radiologie, compatibil cu boala, în Statele Unite şi în alte ţări industrializate cu rate scăzute ale tuberculozei, un procent semnificativ dintre pacienţii cu aspect radiologie toracic patologic şi spută pozitivă pentru BAAR pot avea boală pulmonară datorată unor microorganisme din complexul Mycobacterium avium (CMA) sau Mycobacteriun kansasii. Factorii ce favorizează diagnosticul de boală micobacteriană netuberculoasă şi nu pe cel de tuberculoză includ absenţa factorilor de risc pentru tuberculoză, un test cutanat la PPD negativ şi prezenţa unei boli pulmonare cronice obstructive subiacente.

Teste adjuvante de diagnostic Un număr de metode au fost propuse ca adjuvante ale diagnosticului de laborator standard. Metoda cea mai temeinic investigată este diagnosticul serologic, bazat pe detectarea anticorpilor împotriva unei diversităţi de antigene micobacteriene. Totuşi, testele efectuate cu majoritatea antigenelor-ţintă au o valoare predictivă redusă atunci când sunt efectuate la o populaţie cu o probabilitate de boală presupusă a fi scăzută. Testele ce au ca scop detectarea antigenului micobacterian prin metode serologice nu au fost în general suficient de sensibile încât să fie utile. Mai promiţătoare sunt testele ce utilizează metode biochimice şi alte metode, pentru a detecta molecule ce pot fi prezente în cantităţi mici în probele diagnostice. Un exemplu de test ce poate fi de oarecare utilitate, deşi performanţa sa este limitată în prezent la laboratoarele de cercetare, este detectarea acidului tuberculostearic prin cromatografie gaz-lichid a LCR-ului pacienţilor cu meningită tuberculoasă.

Una dintre tehnicile de diagnostic cele mai promiţătoare implică amplificarea şi detectarea segmentelor specifice de ADN prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR). Problema iniţială care apărea în cazul reacţiilor fals-pozitive, datorate contaminării cu amplicon, pare să fi fost rezolvată. Totuşi, problemele ce încă persistă legate de pregătirea probelor, mai ales a probelor de spută, au limitat sensibilitatea metodei. PCR poate fi de utilitate maximă în diagnosticul formelor paucibacilare de tuberculoză pulmonară sau extrapulmonară. Datorită intereselor comerciale semnificative, se aşteaptă ca utilizarea PCR în diagnosticul tuberculozei să fie în final stabilit odată cu rezolvarea problemelor tehnice.

Chimioterapia tuberculozei a devenit posibilă prin descoperirea streptomicinei la mijlocul anilor 1940. Studiile clinice randomizate au indicat faptul că administrarea streptomicinei la pacienţii cu tuberculoză cronică a redus mortalitatea şi a condus la vindecare într-un număr de cazuri. Totuşi, monoterapia cu streptomicină a fost frecvent asociată cu dezvoltarea rezistenţei la streptomicină, însoţită de eşecul tratamentului. Odată cu descoperirea acidului para-amino-salicilic (PAS) şi a izoniazidei, a devenit o axiomă faptul că vindecarea tuberculozei necesită administrarea concomitentă a cel puţin doi agenţi la care microorganismul să fie sensibil. Mai mult, studiile clinice mai vechi au demonstrat că a fost necesară o perioadă mai lungă de tratament - adică 12-24 luni - pentru a preveni recurenţa tuberculozei.

Introducerea rifampicinei la începutul anilor 1970 a iniţiat era chimioterapiei eficiente cu durată scurtă, cu o durată a tratamentului mai mică de 12 luni. Descoperirea faptului că pirazinamida, care a fost utilizată pentru prima dată în anii 1950, amplifica potenţa regimurilor cu izoniazidă/ rifampicină, a condus la utilizarea unei cure de 6 luni cu acest regim de trei medicamente, ca tratament standard.

Medicamente Cinci medicamente majore sunt considerate agenţii de prima linie în tratamentul tuberculozei: izoniazidă, rifampicină, pirazinamida, etambutolul şi streptomicină. Primele patru, ce sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, cu concentraţii serice maxime la 2- 4 ore şi eliminare aproape completă în 24 ore. Aceşti agenţi sunt recomandaţi pe baza activităţii lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numărul microorganismelor viabile), a activităţii de sterilizare (capacitatea de a omorî toţi bacilii şi astfel de a steriliza organul afectat, măsurată prin capacitatea de a preveni recăderile) şi a ratei scăzute de inducere a chimiorezistenţei.

Datorită unui nivel scăzut al eficienţei şi a gradului mai ridicat de intoleranţă şi toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacienţilor cu tuberculoză rezistentă la medicamentele din prima linie, în acest grup sunt incluse medicamentele injectabile, cum sunt kanamicina, amikacina şi capreomicina şi agenţii cu administrare orală: etionamida, cicloserina şi PAS. Recent, antibioticele chinolonice au fost adăugate acestei liste; deşi ofloxacina este în general recomandată, sparfloxacina şi levofloxacina au fost mai active în studiile experimentale. Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitiozona (tiacetazona, utilizată larg cu izoniazidă în ţările mai puţin bogate, dar care nu este comercializată în America de Nord sau Europa şi amoxicilina/acid clavulanic. Derivaţii de rifampicină cu acţiune prelungită sunt de asemenea în evaluare pentru tratamentul tuberculozei, incluzând rifabutinul, care este utilizat pentru profilaxia bolii cu CMA la pacienţii cu SIDA şi este probabil activ împotriva unor bacili tuberculoşi cu rezistenţă de nivel scăzut la rifampicină, şi rifapentin, ce poate fi eficient atunci când este administrat doar odată pe săptămână.

Regimuri terapeutice Regimurile terapeutice cu durată scurtă sunt împărţite într-o fază iniţială sau bactericidă şi o fază de continuare sau de sterilizare, în timpul fazei iniţiale, majoritatea bacililor tuberculoşi sunt omorâţi, simptomele dispar şi pacientul devine necontagios. Faza de continuare este necesară pentru a elimina bacilii „persistenţi" semi-dormanţi.

Regimul terapeutic de elecţie în aproape toate formele de tuberculoză, atât la adulţi cât şi la copii, constă într-o fază iniţială de 2 luni, cu administrare de izoniazidă, rifampicină şi pirazinamida, urmată de o fază de continuare de 4 luni, cu administrare de izoniazidă şi rifampicină . Cu excepţia pacienţilor la care, pe baza datelor epidemiologice, pare improbabilă o infecţie iniţială cu o tulpină chimiorezistentă, trebuie introdus etambutolul (sau streptomicină) în regimul terapeutic în primele două luni, sau până devin disponibile rezultatele testării sensibilităţii la medicamente. Tratamentul este administrat cel mai frecvent zilnic pe toată durata curei, deşi regimurile intermitente (fie de trei ori pe săptămână pe toată durata curei, fie o fază iniţială de administrare zilnică, urmată de un tratament cu administrare de două ori pe săptămână în timpul fazei de continuare) produc aceleaşi rezultate. La pacienţii cu tuberculoză pulmonară cu culturi din spută negative, durata tratamentului poate fi redusă la un total de 4 luni. Piridoxina (10-25 mg/zi) trebuie adăugată regimului terapeutic administrat pacienţilor cu risc crescut de deficienţă a acestei vitamine (de ex., alcoolici, persoane malnutrite, femei gravide şi care alăptează şi pacienţi cu afecţiuni ca insuficienţa renală cronică, diabetul şi infecţia HIV sau SIDA, care sunt de asemenea asociate cu neuropatia).

Lipsa de aderenţă a pacienţilor la regimurile terapeutice este recunoscută pe plan mondial ca cel mai important impediment în calea vindecării. Mai mult, în cazul tulpinilor de micobacterii ce infectează pacienţi care nu respectă regimul prescris, există în mod special o probabilitate mai mare de a se dezvolta o chimiorezistentă dobândită. Atât factorii ce privesc pacientul, cât şi factorii ce privesc persoana ce administrează medicamentul pot afecta complianţa. Factorii dependenţi de pacient includ lipsa credinţei că boala este importantă şi/sau că tratamentul va avea un efect benefic, existenţa unor afecţiuni medicale concomitente (în special abuzul de droguri), lipsa suportului social şi pauperitatea, asociate cu şomajul şi lipsa de locuinţă. Factorii dependenţi de medic ce pot îmbunătăţi complianţa includ educaţia şi încurajarea pacientului, administrarea la ore convenabile şi oferirea de stimulente, cum ar fi abonamentele pe transportul în comun.

In plus faţă de măsurile specifice ce se adresează necomplianţei, mai sunt utilizate alte două abordări strategice: observarea directă a tratamentului şi aprovizionarea cu medicamente în formule combinate. Deoarece este dificil de estimat care pacienţi vor fi complianţi la tratamentul recomandat, toţi pacienţii trebuie să aibă tratamentul supravegheat direct, mai ales în timpul fazei intensive. In Statele Unite, personalul ce supraveghează terapia este disponibil de obicei prin intermediul programelor de control al tuberculozei ale departamentelor locale de sănătate publică. Supravegherea creşte proporţia pacienţilor care efectuează un tratament complet şi scade foarte mult posibilitatea de recădere şi de dobândire a chimiorezistenţei. Sunt disponibile produse combinate (izoniazidă/rifampicină şi izoniazidă/rifampi-cină/pirazinamidă), care sunt insistent recomandate ca mijloace de scădere la minimum a posibilităţii unei erori de prescripţie şi a dezvoltării chimiorezistenţei (ca urmare a tratamentului cu un singur agent), în unele formule ale acestor produse combinate, biodisponibilitatea rifampicinei a fost găsită ca fiind substandard. în America de Nord şi Europa, laboratoarele producătoare asigură că aceste produse combinate sunt de bună calitate; totuşi, acest tip de monitorizare nu poate fi presupus a fi funcţional în ţările mai puţin bogate.

Monitorizarea răspunsului la tratament Evaluarea bacteriologică este metoda preferată de monitorizare a răspunsului la tratament în tuberculoză. La pacienţii cu boală pulmonară trebuie efectuată lunar o examinare a sputei, până când culturile devin negative, în regimurile recomandate de 6 luni, mai mult de 80% dintre pacienţi vor avea culturi din spută negative la sfârşitul lunii a doua de tratament. La sfârşitul celei de-a treia luni, aproape toţi pacienţii trebuie să prezinte culturi negative. La unii pacienţi, mai ales cei cu boală cavitară extensivă şi un număr mare de microorganisme, conversia frotiului BAAR poate urma conversiei culturilor. Acest fenomen se datorează probabil expectoraţiei şi vizualizării microscopice a bacililor morţi. Atunci când culturile din sputa pacientului rămân pozitive la 3 luni sau peste această perioadă, eşecul tratamentului şi rezistenţa la medicamente trebuie suspectate (vezi mai jos). La sfârşitul tratamentului trebuie prelevată o probă de spută pentru a confirma vindecarea. Dacă efectuarea de culturi mico-bacteriene nu are valoare practică, atunci monitorizarea prin examen microscopic al frotiului BAAR trebuie efectuată la 2,5 şi 6 luni. Prezenţa frotiurilor pozitive după 5 luni trebuie considerată un indiciu al eşecului terapeutic.

Monitorizarea bacteriologică a pacienţilor cu tuberculoză extra-pulmonară este mai dificilă şi frecvent nu poate fi realizată, în aceste cazuri, răspunsul la tratament trebuie evaluat clinic.

Monitorizarea răspunsului la tratament prin radiografii toracice senate nu este recomandată. Modificările radiologice pot rămâne în urma răspunsului bacteriologic şi nu au o sensibilitate înaltă. Totuşi, efectuarea unei radiografii toracice la sfârşitul tratamentului poate fi utilă în scop comparativ, în cazul în care pacientul dezvoltă simptome de tuberculoză recurentă. După încheierea tratamentului nu se recomandă urmărirea în continuare nici prin examenul sputei, nici prin radiografii toracice. Totuşi, pacienţii trebuie instruiţi să se prezinte imediat pentru evaluare medicală în cazul în care apar orice simptome ale tuberculozei recurente.

In timpul tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru toxicitatea medicamentoasă. Reacţia adversă cea mai frecventă şi mai importantă este hepatita. Pacienţii trebuie educaţi cu grijă în ce priveşte semnele şi simptomele hepatitei medicamentoase (de ex., urină hipercromă, inapetenţă) şi trebuie instruiţi să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze medicului curant, dacă apar aceste simptome. Deşi monitorizarea biochimică nu este recomandată de rutină, la toţi pacienţii adulţi trebuie să se efectueze o evaluare bazală a funcţiei hepatice (de ex., măsurarea nivelurilor transaminazelor hepatice şi ale bilirubinei serice). Pacienţii cu vârstă mai înaintată, cei cu antecedente de boală hepatică, cei ce consumă zilnic alcool trebuie monitorizaţi mai îndeaproape, în mod special cu măsurarea repetată a amino-transferazelor în timpul fazei iniţiale a tratamentului. Până la 20% dintre pacienţi prezintă creşteri mici ale aspartat aminotransferazei (până la de trei ori limita superioară a normalului) ce sunt asimptomatice şi de obicei nu au consecinţe. Pentru pacienţii cu hepatită simptomatică şi pentru cei cu creşteri marcate ale aspartat aminotransferazei, tratamentul trebuie oprit, iar medicamentele trebuie reintroduse treptat, câte unul, după ce funcţia hepatică a revenit la normal.

Reacţiile de hipersensibilitate necesită de obicei întreruperea administrării tuturor medicamentelor si provocare prin reintroducerea lor, pentru a determina care dintre agenţi este vinovat. Datorită diversităţii răspunsurilor disponibile, desensibilizarea nu este de obicei necesară, deşi este posibil de realizat Hiperuricemia şi artralgiile produse de pirazinamidă pot fi tratate de obicei prin administrarea de acid acetilsalicilic, tratamentul cu pirazinamidă trebuind totuşi întrerupt dacă pacientul dezvoltă artrită gutoasă. Persoanele care dezvoltă trombocitopenie autoimună secundară administrării de rifampicină trebuie să nu mai primească medicamentul în continuare, în mod similar, apariţia nevritei optice produsă de etambutol şi lezarea nervului optic prin administrarea de streptomicină sunt indicaţii pentru întreruperea permanentă a acestor medicamente. Alte manifestări frecvente ale intoleranţei la medicamente, cum sunt pruritul şi tulburările gastrointestinale, pot fi de obicei tratate fără întreruperea tratamentului.

Tratamentul eşecului terapeutic si al recăderilor După cum s-a stabilit mai sus, eşecul tratamentului trebuie suspectat atunci când culturile din spută ale pacientului rămân pozitive după 3 luni, sau atunci când frotiurile BAAR rămân pozitive după 5 luni. In tratarea acestor pacienţi, este imperativ ca tulpina curentă izolată să fie testată pentru sensibilitate la agenţii de prima şi a doua linie. Atunci când se estimează că rezultatele testării sensibilităţii vor deveni disponibile în mai multe săptămâni, modificările regimului terapeutic pot fi amânate până în acel moment. Totuşi, dacă starea clinică a pacientului se deteriorează, poate fi indicată o modificare mai precoce a regimului terapeutic. O regulă de bază în această ultimă situaţie este de a adăuga întotdeauna unui regim care a eşuat, mai mult de un medicament: trebuie cel puţin două si preferabil trei medicamente ce nu au fost utilizate niciodată. Pacientul poate continua să ia izoniazidă şi rifampicină simultan cu aceşti noi agenţi, în funcţie de rezultatele testelor de susceptibilitate.

Tulpinile micobacteriene ce infectează pacienţi care prezintă o recădere după un tratament care aparent a avut rezultate au o probabilitate mai mică de a avea chimiorezistenţă dobândită (vezi mai jos) decât cele de la pacienţii la care tratamentul a eşuat. Totuşi, dacă regimul administrat iniţial nu conţine rifampicină (şi astfel nu este un regim de scurtă durată), probabilitatea de rezistenţă la izoniazidă este mare. Rezistenţa dobândită este rară în cazul tulpinilor de la pacienţii care prezintă o recădere după încheierea unei cure scurte de tratament. Totuşi, este prudent să se înceapă tratamentul tuturor recăderilor cu toate cele cinci medicamente din prima linie, în funcţie de rezultatele testării sensibilităţii, în ţările mai puţin bogate şi în alte locuri în care nu sunt disponibile facilităţi pentru efectuarea de culturi şi de testare a sensibilităţii, în toate cazurile de recădere şi de eşec al tratamentului trebuie utilizat un regim standard .

Tuberculoza chimiorezistenţă Tulpinile de M. tuberculosis rezistente la un singur medicament rezultă din mutaţii punctiforme spontane în genomul micobacterian, care apar la rate scăzute dar predictibile. Deoarece nu se înregistrează rezistenţă încrucişată între medicamentele utilizate în mod curent, probabilitatea ca o tulpină să fie rezistentă la două medicamente este produsul probabilităţilor de rezistenţă la fiecare medicament, şi astfel ea este scăzută. Dezvoltarea tuberculozei chimiorezistente este invariabil rezultatul monoterapiei - adică lipsa prescripţiei de către medic a cel puţin două medicamente la care bacilii tuberculoşi să fie sensibili, sau a faptului că pacientul nu a luat terapia prescrisă în mod curent.

Tuberculoza chimiorezistenţă poate fi fie primară, fie dobândită. Rezistenţa primară la medicamente este cea apărută la o tulpină ce infectează un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistenţa dobândită se dezvoltă în timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. In America de Nord şi Europa, ratele rezistenţei primare sunt în general scăzute iar rezistenţa la izoniazidă este cea mai frecventă. O atenţie specială s-a acordat tuberculozei rezistente la izoniazidă/rifam-picină sau celei multichimiorezistente (MCR). După cum s-a semnalat mai sus, tuberculoza chimiorezistenţă poate fi prevenită prin aderenţa la principiile unui tratament corect: includerea a cel puţin două medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil (în practică, în faza iniţială se administrează frecvent patru medicamente) şi verificarea realizării complete de către pacient a tratamentului prescris.

Deşi regimul de 6 luni este foarte eficient la pacienţii cu boală iniţial rezistentă la izoniazidă, este prudent să se prelungească tratamentul la 9 luni şi să se includă etambutol pe toata durata tratamentului, în boala cu rezistenţă de nivel înalt la izoniazidă, izoniazidă probabil că nu contribuie la o evoluţie favorabilă şi poate fi exclusă din regim. Tuberculoza MCR este mai dificil de tratat decât boala produsă de către un microorganism sensibil la medicamente, în special deoarece rezistenţa la alte medicamente din prima linie, alături de cea la izoniazidă şi rifampicină, este frecventă. Pentru tulpinile rezistente la izoniazidă şi rifampicină pot fi eficiente preparatele combinate cu etambutol, pirazinamidă şi streptomicină (sau, pentru cele ce prezintă şi rezistenţă la streptomicină, alt agent injectabil, cum ar fi amikacina), administrate timp de 12 - 18 luni şi cel puţin 9 luni după conversia culturilor din spută. Multe autorităţi ar adăuga si ofloxacină acestui regim. Pentru pacienţii cu bacili rezistenţi la toţi agenţii din prima linie, vindecarea poate fi obţinută cu o combinaţie de trei medicamente alese dintre etionamidă, cicloserină, PAS şi ofloxacină, plus un medicament ales dintre amikacina, kanamicină şi capreomicină. Durata optimă a tratamentului pentru tuberculoză nu este cunoscută; totuşi, pacienţii sunt trataţi de obicei până la 24 de luni. Deoarece tratamentul pacienţilor cu tuberculoză MCR este complicat atât de factori medicali cât si de factori sociali, îngrijirea acestor pacienţi trebuie limitată la specialişti şi la programele de control al tuberculozei. Pentru pacienţii cu boală localizată şi rezervă pulmonară suficientă, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la vindecare.

Situaţii clinice speciale Deşi studiile clinice comparative privind tratamentul tuberculozei extrapulmonare sunt limitate, dovezile disponibile indică faptul că toate formele de boală pot fi tratate cu regimul de 6 luni recomandat pentru pacienţii cu boală pulmonară. Totuşi, Academia Americană de Pediatrie recomandă ca acei copii ce prezintă tuberculoză osoasă sau articulară, meningită tuberculoasă sau tuberculoză miliară să primească un minimum de 12 luni de tratament.

Tratamentul pentru tuberculoză poate fi complicat de către afecţiuni medicale subiacente ce necesită o atenţie specială. Ca regulă, pacienţii cu insuficienţă renală cronică nu trebuie să primească aminoglicozide şi trebuie să primească etambutol doar dacă nivelurile lui serice pot fi monitorizate. Izoniazidă, rifampicină şi pirazinamidă pot fi administrate în dozele uzuale în cazurile de insuficienţă renală uşoară până la moderată, dar dozele de izoniazidă şi pirazinamidă trebuie reduse la toţi pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu excepţia celor ce sunt supuşi hemodializei. Pacienţii cu boală hepatică pun probleme speciale datorită hepatotoxicităţii izoniazidei, rifampicinei şi pirazinamidei. Pacienţii cu boală hepatică severă pot fi trataţi cu etambutol si streptomicină şi, dacă este necesar, cu izoniazidă şi rifampicină sub supraveghere strictă. Utilizarea pirazinamidei de către pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie evitată. Silicotuberculoza necesită prelungirea tratamentului cu cel puţin două luni. în cele din urmă, pacienţii cu infecţie HIV sau SIDA par a răspunde bine la tratamentul standard de 6 luni, deşi poate fi nevoie ca tratamentul să fie prelungit dacă răspunsul este suboptimal.

Regimul optim pentru femeile gravide este de 9 luni de tratament cu izoniazidă şi rifampicină, suplimentat cu etambutol pentru primele două luni. Atunci când este nevoie, poate fi administrată pirazinamidă, deşi nu există date în ceea ce priveşte siguranţa administrării sale în sarcină. Streptomicină este contraindicată, deoarece este cunoscut faptul că produce leziuni ale celui de-al optulea nerv cranian la făt. Tratamentul tuberculozei nu este o contraindicaţie pentru alăptare; majoritatea medicamentelor administrate vor fi prezente în mici cantităţi în laptele matern, aceste concentraţii fiind mult prea mici pentru a furniza copilului vreun beneficiu terapeutic sau profilactic.

Vaccinarea BCG BCG a fost produs dintr-o tulpină atenuată de M. bovis şi a fost administrat pentru prima dată în 1921. Sunt disponibile multe vaccinuri BCG pe plan mondial; toate derivă din tulpina originală, dar vaccinurile variază ca eficacitate, în fapt, estimările eficacităţii în cadrul studiilor randomizate cu control placebo a variat între 80% şi zero. Valori similare ale eficacităţii au fost determinate prin studii observaţionale recente (caz-control, de tip istoric de cohortă şi studii transversale), în zone în care nou născuţii sunt vaccinaţi la naştere. Aceste studii au mai descoperit existenţa unor rate mai înalte ale eficacităţii protecţiei la nou născuţi şi copii mici faţă de formele relativ severe de tuberculoză, cum ar fi meningita tuberculoasă şi tuberculoza miliară.

Vaccinul BCG este sigur şi arareori cauzează complicaţii grave. Răspunsul tisular local începe la 2- 3 săptămâni după vaccinare, cu formarea de cicatrice şi vindecare în 3 luni. Efectele secundare - cel mai frecvent apariţia unei ulceraţii la locul vaccinării şi limfadenită regională - apar la 1-10% dintre persoanele vaccinate. Unele tulpini din vaccin au produs osteomielită la un caz dintr-un milion de doze administrate. Infecţia BCG diseminată şi decesul au survenit în 1-10 cazuri dintr-un milion de doze administrate, deşi această problemă este limitată aproape exclusiv la persoanele cu imunitatea afectată, ca la cei cu infecţii HIV. Vaccinarea BCG induce reactivitate la PPD. Prezenţa sau dimensiunea reacţiei la testul cutanat la PPD după vaccinare nu prezice gradul de protecţie realizat.

Vaccinul BCG este recomandat pentru utilizare de rutină la naştere în ţările cu o prevalentă înaltă a tuberculozei. Totuşi, datorită riscului redus de transmitere a tuberculozei în Statele Unite şi protecţiei nesigure oferite de către BCG, vaccinul nu a fost niciodată recomandat pentru uz general în Statele Unite, în mod curent, vaccinarea este recomandată doar la sugarii şi copiii cu reacţie negativă la PPD care au un risc crescut prin expunerea intimă şi prelungită la contactul cu pacienţi cu tuberculoză MCR şi care nu pot lua izoniazidă în scop profilactic, precum şi la sugarii şi copiii din grupurile în care rata infecţiilor noi cu M. tuberculosis depăşeşte 1% pe an.

Chimioterapia profilactică O componentă majoră a controlului tuberculozei în Statele Unite implică administrarea izoniazidei la persoane cu tuberculoză latentă şi un risc înalt de boală activă. Această intervenţie se bazează, pe rezultatele unui număr mare de studii clinice randomizate, controlate placebo, ce demonstrează că o cură de 6-12 luni de izoniazidă reduce riscul dezvoltării tuberculozei active la persoanele infectate cu 90% sau mai mult. în absenţa reinfecţiei, efectul protector se crede că durează toată viaţa. Mai recent, studii clinice limitate au mai arătat că profilaxia cu izoniazidă reduce rata tuberculozei între persoanele afectate cu HIV.

In majoritatea cazurilor, candidaţii pentru profilaxie sunt identificaţi prin testarea cutanată la PPD a grupurilor de indivizi cu risc înalt. Pentru testare vor fi injectate 5 unităţi de tuberculină PPD stabilizată cu polisorbat, intradermic, pe faţa anterioară a antebraţului (metoda Mantoux). Testele prin înţepături multiple, care pot fi utile pentru screening-ul unor populaţii largi, nu sunt recomandate în acest scop; orice reacţie pozitivă la un test prin înţepături multiple trebuie confirmat prin testare Mantoux. Reacţiile sunt citite la 48-72 ore urmărindu-se diametrul transvers al induratiei în milimetri; diametrul eritemului nu se ia în consideraţie. La unele persoane, reactivitatea la PPD diminua în timp, dar poate fi reactivată printr-un al doilea test cutanat, administrat la o săptămână sau mai mult după primul (adică testare în două trepte). Pentru persoanele care efectuează o testare cutanată periodică la PPD, ca personalul sanitar şi persoanele internate în instituţii de îngrijire pe termen lung, un rapel al testului în condiţiile unui rezultat iniţial negativ poate împiedica o clasificare greşită a persoanelor cu efect „booster"* ca fiind persoane ce au înregistrat viraj la PPD.

Diametrul unui test cutanat pozitiv (şi astfel profilaxia) este corelat atât cu probabilitatea ca reacţia să reprezinte o infecţie adevărată, precum şi cu posibilitatea ca individul, dacă este cu adevărat infectat, să dezvolte tuberculoză. Astfel, reacţiile pozitive la contacţii apropiaţi ai cazurilor contagioase, la persoanele cu infecţii HIV şi la persoanele anterior netratate ale căror radiografii toracice indică o tuberculoză vindecată, sunt definite ca o suprafaţă de induraţie > 5 mm în diametru. Un diametru de 10 mm este utilizat pentru a defini reacţiile pozitive la multe alte persoane cu risc. Pentru persoanele cu un risc foarte scăzut de dezvoltare a tuberculozei în caz de infecţie, diametrul este de 15 mm sau mai mult.

Unele persoane cu test PPD negativ sunt de asemenea candidate pentru profilaxie. Sugarilor şi copiilor care au venit în contact cu cazuri contagioase, trebuie să li se administreze izoniazidă în scop profilactic şi trebuie să li se repete testul cutanat 2 sau 3 luni după ce contactul se încheie. La cei la care rezultatele testelor rămân negative, trebuie să se întrerupă profilaxia. Persoanele infectate cu HIV care au un test cutanat negativ şi care au un risc crescut de dezvoltare a tuberculozei, pot primi tratament profilactic dacă sunt anergici la testarea cu alte antigene ce provoacă hipersensibilitate de tip întârziat, cum ar fi Candida şi cele de oreion. In cele din urmă, unii autori recomandă ca toţi contacţii infectaţi cu HIV ai cazurilor contagioase să fie consideraţi candidaţi pentru profilaxie.

Izoniazidă se administrează într-o doză de 5 mg/kg/zi (până la 300 mg) pentru 6-12 luni; cura mai lungă este recomandată pentru persoane cu infecţii HIV şi la cei cu radiografii toracice patologice. Pe baza analizelor cost-beneficiu, cura pe o perioadă mai scurtă este recomandată persoanelor din alte categorii. Totuşi, Academia Americană de Pediatrie recomandă o cură de tratament de 9 luni la copii. Atunci când tratamentul supravegheat este de dorit şi este realizabil, izoniazidă poate fi administrată în doză de 15 mg/kg (până la 900 mg), de două ori pe săptămână.

Contraindicaţiile profilaxiei cu izoniazidă includ prezenţa bolii hepatice active. Deoarece reacţia adversă majoră la acest medicament este hepatita, persoanele cu un risc crescut de toxicitate (de ex., cei în vârstă de peste 35 de ani, cei ce consumă zilnic alcool şi cei cu antecedente de boală hepatică) trebuie să efectueze o evaluare iniţială bazală şi apoi lunară a funcţiei hepatice în timpul tratamentului. Toţi pacienţii trebuie educaţi cu atenţie în ceea ce priveşte hepatita şi trebuie instruiţi să întrerupă utilizarea medicamentului imediat dacă apare orice simptom. Mai mult, pacienţii trebuie examinaţi şi chestionaţi lunar asupra efectelor adverse pe durata tratamentului şi la fiecare vizită trebuie furnizată o provizie de medicamente care să nu acopere necesarul pentru mai mult de o lună.

Poate fi mult mai dificil să se asigure complianţa la un regim profilactic decât la un regim terapeutic, pentru tuberculoză activă. Dacă membrii de familie ai cazurilor active au fost trataţi, complianţa şi monitorizarea pot fi mai uşoare. Pentru pacienţii cu risc înalt (ca de ex. consumatorii de droguri injectabile infectaţi cu HIV) şi pentru persoanele instituţionalizate, poate fi util tratamentul bisăptămânal supravegheat. Ca şi în cazurile active, furnizarea de stimulente poate fi de asemenea utilă.

BAZELE CONTROLULUI TUBERCULOZEI Prioritatea esenţială a oricărui program de control al tuberculozei este detectarea promptă a cazurilor si furnizarea unei chimioterapii de scurtă durată, sub directă supraveghere, la toţi pacienţii cu tuberculoză, cu accent pe vindecarea cazurilor cu frotiu din spută pozitiv. In plus, în ţările cu prevalentă scăzută cu resurse adecvate, se recomandă screening-ul grupurilor cu risc crescut (cum ar fi emigranţii din ţările cu prevalentă înaltă şi persoanele seropozitive pentru HIV). Identificarea cazurilor active de tuberculoză trebuie urmată de tratament, iar prezenţa testelor PPD pozitive la persoanele cu risc înalt trebuie urmată de profilaxie. Investigarea contacţilor este de asemenea o componentă importantă a controlului eficient al tuberculozei, în Statele Unite, s-a acordat o atenţie deosebită transmiterii tuberculozei (mai ales în asocierea cu infecţia HIV) la persoanele instituţionalizate din spitale, aziluri şi închisori. Măsurile de limitare a acestei transmiteri includ izolarea respiratorie a persoanelor suspecte de tuberculoză până când se dovedeşte că nu sunt contagioase (adică prin demonstrarea negativităţii frotiului din spută pentru BAAR), ventilaţia adecvată în camerele pacienţilor cu tuberculoză contagioasă, utilizarea razelor ultraviolete în zonele cu risc crescut de transmitere a tuberculozei, un screening periodic al personalului care intră în contact cu cazurile de tuberculoză cunoscute sau nesuspectate, în trecut, supravegherea prin examen radiologie, mai ales cea realizată cu echipament portabil şi microfilme, era recomandată pentru identificarea cazurilor. Astăzi, totuşi, prevalenta tuberculozei în ţările industrializate este suficient de scăzută încât „microradiografia în masă" să nu fie eficientă din punct de vedere al costului.

In ţările cu prevalentă înaltă, programele de control al tuberculozei trebuie să se bazeze pe următoarele elemente cheie: (1) detectarea cazurilor predominant prin detectare pasivă (de ex., examinarea microscopică a sputei de la pacienţi care se prezintă spontan la medic, cu tuse ce durează de mai mult de 3 săptămâni), (2) administrarea unei cure standard de chimioterapie de scurtă durată la toţi pacienţii cu frotiuri din spută pozitive, în condiţii adecvate de tratament al cazului, şi anume în condiţiile administrării supravegheate a medicamentelor, (3) stabilirea şi menţinerea unui sistem de aprovizionare regulată cu medicamente şi (4) stabilirea şi menţinerea unui sistem eficient pentru evaluarea pacientului şi conducerea tratamentului. Acest sistem trebuie să permită o analiză a evoluţiei sub tratament (de ex., vindecare, încheierea tratamentului în lipsa dovezilor de vindecare, deces, eşec terapeutic şi neprezentarea pacientului) în toate cazurile înregistrate.

INAPOI